写意报告丨如何构建多样化的生物药管线
本文根据江苏康宁杰瑞董事长徐霆博士在同写意论坛第89期活动“第一届郑州生物药发展高峰论坛”中的报告《建立多样化的生物大分子生产线》整理而成，内容经报告人确认。
整理丨意药同萌 @萌小弯
编辑丨同写意 @annie
徐霆博士在同写意论坛第89期活动报告现场
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中国未来生物制药最大的问题是产品趋同化和赛道拥挤，PD-1和PD-L1就是比较极端的例子。我们在立项的时候需要认真考虑怎么去让产品管线多样化，同时具有先天的差异化。
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大分子药物发展趋势
下图是麦肯锡近年来的一份报告，指出生物大分子药物下一个5-10年处于什么阶段。
中国在这个行业定位怎样，是做first-in-class，还是做best-in-class；另外在什么领域发力，是在Small-molecule领域，还是在Biologics领域？
图中可以看出中国定位于Biologics与New horizon领域之间，主要原因是在这两个领域内药物发展史很短，可以说大家都在一个起跑线，中国可借用大量的病人资源和医疗资源来支持研究，后续赶超的机会会非常大。
另外，从图中还可看到中国定位做first-in-class与Me too/Me better之间的药物，即做一个有一定创新性，一定差异化的药物，这也是我们公司10多年来坚持的定位。
2
从胰岛素看大分子药物演变
胰岛素是一个经典，是100年研发堆积而起，并且它的用途越来越广。
下图可看出胰岛素百年发展史，从1920年发现动物源胰岛素可降低血糖，到礼来公司直接把牛的胰岛素做成产品；
第一个基因工程人胰岛素，礼来在80年代初把它产品化；最近的近40年我们看到胰岛素的各种升级换代，长效、短效、速效、超速效、超长效等。
胰岛素是患者需求和转化医学驱动的产品升级最好的案例，里面涉及到各种交叉学科的融合，最终做出许多品种及几百亿的市场，解决的就是患者需求。
例如，对糖尿病人或者低血糖的病人来讲很难忍受打完胰岛素后要半个小时或者45分钟才起效，并且过一段时间才能吃东西，因此天然的胰岛素被解聚以后形成速效胰岛素，代表产品门冬胰岛素、赖脯胰岛素等。
另外，基础胰岛素不足会造成的其他代谢问题，就出现以甘精胰岛素为代表的长效胰岛素，它一天只需打一次。
甘精胰岛素利用一个很简单的生物学现象，它把氨基酸突变后，在人体的中性pH值下就变成一个沉淀，然后再缓慢释放。此外还有许多胰岛素创新品种在持续的研发过程中。
胰岛素对我们的启发是，50多个氨基酸的小蛋白就可以产生这么多差异化的产品，那其他更复杂的大分子产品其实可做的东西很多，关键是能抓住患者需求，抓住转化前沿。
下面来看两个胰岛素研发例子：
下图是一个智能贴片，它采用一个葡萄氧化酶做成一个贴片，葡萄氧化酶在血糖升高的时候会利用氧去氧化葡萄糖，氧浓度下跌后贴片就通透性高，释放胰岛素，血糖低的时候氧化膜活性下降，贴片就恢复原状，胰岛素释放停止，变成一个能感受血糖并控制胰岛素浓度的贴片，可以防止胰岛素用量过多过少造成一些不必要的副作用。
下图是历时二十多年年的一个研究结果，它是用干细胞分化出来β细胞，并装在半透膜里面形成一个人工胰岛，直接植入在病人体内，可以使血糖诱导的胰岛素产生。
我们估计胰岛素将来5-10年还会有更大的变化，这个变化来自多学科交叉、对胰岛素更深入的理解以及对糖尿病病的了解。
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抗体药物的进化
现在抗体筛选和生产已经不是瓶颈，这也导致任何一个靶点都有非常多后选物出来，将来更重要的就是怎么把抗体做出差异化。
抗体的结构比胰岛素复杂很多，但真正功能区是上面的CDR区域，即抗体的结合区域，以及下面的Fc区域。
它的优势是单一性和有效性，劣势也在单一性，对于很多疾病来讲需要多个靶点，但实际抗体本身是针对Fc的改造，Her-2改Fc以后，提升IDC的活性。
以CD20靶点为例，Rituxan是1997年上市的一个经典的药，到增加ADCC活性的GA101，就是简单的增强ADCC的活性，另外增加活性又有多种技术，这个方面也有很多工作在做。
另外，把CD20 抗体增加适应症，可以用来治疗关节炎。罗氏新一代CD20抗体可以用来治疗多发性硬化症，这就是在适应症方面进一步开发。
所以不能简单的把它看成一个抗体，它可以改造，可增加适应症。
举个例子：
下图是Chugai的“清除”抗体，它的技术非常简单，利用抗体跟FcRn的结合增加半衰期的特性。FcRn在低于pH6.0的时候结合Fc，在中性pH是不结合的。把它改了以后，就可以影响抗体的循环。
我们一想到抗体就有Fab，有Fc，但抗体究其实质就是能结合其他蛋白或其他分子的一个结合子而已。反过来讲，这个结合子可以用很多替代的东西来做，下图是抗体分子替代骨架。
生物技术将来会变成什么样？小分子化药永远都是经典，这个不会过去，现在说生物技术过热，再过几年可能小分子又重新回来了。
传统生物大分子，例如蛋白、抗体，必须有个概念，抗体只是蛋白里面很小一部分，很多蛋白可以通过改造、计算，提高它的成药性，因为蛋白本身的活性都在较之所谓激活性抗体，和小分子活性强很多，它的问题就在于成药性太差。
怎么去改造它？后续与AI、大数据结合是非常有必要，等几百个、几千个、几万个、甚至几十万个结构出来的时候，它的一些基础原理出来以后，改造蛋白是很容易的事情。
细胞治疗，主要是以CAR—T，干细胞为例。
基因治疗，是CRISPR技术，可以做药物研发，做基因治疗，做农作物改造，CRISPR技术今后会变成一个很通用的工具。
肠道菌群，未来两三年会有技术突破，因为它是技术和数据处理的共进化，肠道菌群号称人体第三生态，包括跟免疫治疗来讲，它与PD-1、PD-L1疗效密切相关。
中药，如果我有精力和经费会去做一点，但不是把它做成一个药，而是当成一个很组合，以971为例，其实就是海洋药物筛出来的一个有非常好前景的抗老年痴呆的药物。
其实，技术不分新旧，靶点不分新旧，只要有用都是好药。
康宁杰瑞是如何布局自己的产品线？
我们产品的关键点是研究肿瘤怎么逃逸，逃逸过程中到底用了什么东西，是一些调节性T细胞，还是一些其他东西，能找到关键点就可以。
但是有个问题，所有的动物免疫模型，特别是老鼠的结果到人上的translation差得太远，所以在立项的时候是战战兢兢、如履薄冰，往往是在二期三期才会发现有用没用，对一个公司来讲风险实在太大。
对于我们来讲，产品线相对保守，也有一定差异化。
比如PD-L1，它是一个骆驼的单域抗体FC融合，这里面的差异化是我们做了一个超过200毫克高浓度制剂，这样可变皮下给药，这也是目前为止唯一的一个可以皮下给药的PD-1、PD-L1抑制剂。
我们看的是今后病人对PD-1和PD-L1舒适度和依从性的要求，皮下给药先天优势是安全性。
还有一类病人，如果是静脉萎缩的病人，多一个给药途径的问题，这样我们面临的不是国内30个、40个甚至100个的PD-L1竞争，而是我们在一个小的适应人群里面找到市场。
我们有很好的双抗技术，从2009年开始这个技术我们采用用各种方法来达到双抗的目标，在肿瘤免疫方面，我们选择的是非常保守的PD-L1，CTLA4作为突破口，这是基于我们对生物学有把握。
这个分子现在在澳大利亚和中国进行临床研究，美国马上开启临床，总体看起来，安全性比预期的好，初步疗效也不错。下图为我们公司产品管线的概述。
徐霆博士
苏州康宁杰瑞董事长
徐霆博士曾先后在Archemix、Merck、Serono和Biogen公司担任资深研究员等职位，2008年从美回国，先后创立了苏州康宁杰瑞生物科技有限公司与江苏康宁杰瑞生物制药有限公司。
在蛋白质药物筛选、表达、纯化、分析、质控及动物药理毒理等方面具有丰富的经验和独特的见解，发表了多篇关于蛋白质化学的具有重要创新性的研究论文。
参与开发的多个蛋白质工程药物已经在欧美上市或处于临床阶段。徐霆博士带领团队建立了多个具有知识产权的抗体工程化和蛋白质开发技术平台，并在欧美获得了国际专利。
基于此平台，康宁杰瑞已经完成了50多个药物品种的研究与开发，其中包括大约30项生物仿制药和20项创新生物药。
向国内大型制药企业转让了近20项，自主申报临床批件9项，申请专利50多项。康宁杰瑞荣获“国家高新技术企业”、苏州市独角兽企业。2013年，徐霆博士获得中组部“千人计划”特聘专家称号。徐霆博士荣膺苏州市科技创新创业市长奖。
同筑技术人生路，写意中国新药魂。
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